建炎四年(公元年)秋，金军大举进攻宋国，江淮局势顿时吃紧，为了牵制金军东路主力金兀术所部，以避免金军再次渡江南下危及南宋政权，张浚决定主动出击，在西北发动攻势。但张浚是个文臣，并不懂军事，在没有经过认真准备的情况下就贸然集合刘锡、刘锜、赵哲、吴玠等五路大军于陕西富平，令刘锡为统帅，欲与入陕金军决战。当时，吴玠和刘锜均不同意如此草率行事。为此，吴玠入谏说：“兵以利动，此间一带平原，敌人多为骑兵，容易为其所乘，恐有害无利，应先据高阜，凭险为营，方保万全。”但是，张浚完全没有把吴玠的准确分析放在眼里，因为人多势众，他自大地认为：“我众彼寡，又有苇泽相阻，纵有敌骑前来，也无从驰骋，何必转陟高阜呢!”作为统帅的刘锡因为众人意见不一也拿不定主意，就在他犹豫之际，金兵已经蜂拥而至，他们皆担柴兜土，填投苇泽中，霎时间泥淖俱满，跟平地一样。于是，金军骑兵轻易就越过障碍，进逼宋军各营。随后，金兀术也奉令自六合率部赶到，与金将娄恃分左右翼，列阵挑战。吴玠、刘锜在左翼与金兀术军大战，吴、刘身先士卒，奋勇驰杀，金军渐渐后退。但没想到的是右翼的赵哲临阵溃逃，使吴、刘陷入了金军的左右夹攻之中，最终，宋军大败。不久，陕西几乎全境失守。
富平之战
富平战役之后，吴玠受命为陕西都统制，他集拢散兵屯粮退保大散关(今宝鸡西南)以东的和尚原，积粟列栅，训练士卒，以死扼守入蜀通道。吴玠还和他的士兵们歃血为盟，从此吴玠部队军心稳定，战斗力渐强。
此时宋金的局势十分微妙，在江淮战场上，韩世忠、岳飞及各地的义军沉重地打击了入侵的金兵，但宋高宗赵构只要皇位能坐稳就宁愿偏居江南而不想收复失地。金虽然想灭宋，却忌惮中原的韩世忠、岳飞。眼看光靠军事灭不了宋，金便变换政治手段，扶植傀儡，册立刘豫为“大齐皇帝”，企图“以汉制汉”，削弱宋国的国力;又把秦桧“遣回”宋国，安排他“倡议和”。战略上，金开始把川陕作为战略重点，妄想以此迂回灭宋。而宋也发现到蜀中的重要，认识到“守川陕”就是“保江南”，于是双方兵力集结，酝酿着一场大战。
吴氏兄弟力抗金兵
经过精心策划，绍兴元年(公元年)五月，金军东路从凤翔西上，西路自阶州(今甘肃武都)、成州(今成县)东出大散关，合攻和尚原。有人劝吴玠退入汉中，以避其锋。吴玠愤然予以驳斥，慨然说：“我在此，敌不敢越我而进，保此地就是保蜀。”吴玠对和尚原的战略地位十分了解，和尚原位于大散关以东，四面陡峭，顶上平宽，进可攻，退可守，金兵想要攻蜀就得先攻和尚原。不久，西路金军先到和尚原北山，分两路从正面和侧后面进攻，吴玠率士卒坚守阵地，以逸待劳，他激励将士轮番作战、休息，寄托地形以弓弩杀伤金兵。四战四捷，士气大振。金兵都是骑兵，吴玠就命令将士专挑山高沟深的地方伏击。和尚原都是山谷，路狭多石，战马发挥不了作用，金军被迫舍马步战，而山地战金军远远不是宋军的对手。连战三天，金军战败后退往西南的黄牛堡，又遇大风雨雹，无奈只得退回凤州。东路金军攻打箭笞关(今陕西千阳南)，也被吴玠事先派出的部队顽强击退。同时吴玠又派出一小部绕小路迂回到金兵后面，奇袭金兵，金军大败。
和尚原
金军第一次攻打和尚原以失败告终，吴玠以功升陕西诸路都统制。
金军统帅金兀术闻败，十分震怒，当年十月，他亲率金兵10万，“造浮梁跨渭水，自宝鸡连三十里(结连珠营)，垒石为城”，与吴玠相拒。为了引诱金兀术到和尚原，宋军主动放弃神岔关。十日中午时分，到达和尚原的金兵马上发起进攻。此时的宋军早就做足了准备，个个胸有成竹，他们依托有利地形予以阻击，使用床子弩轮番射杀，顿时箭射如雨。金军的两次冲锋都被打退。黄昏时分，金兵开始撤退，吴玠又趁他们慌乱的时候派兵绕到后面进行掩杀。晚上，吴玠又命令优秀射手拿着强弓，看到金营哪里有火光就射向哪里，吓得金兵不敢点火，饭都吃不成。二更时分，吴玠干脆袭击金兵大营，又累又饿的金兵被杀得鬼哭狼嚎。四更时分，劫寨获胜归来的宋军意犹未尽，杀气正旺，在与来接应他们的宋军会合后又向大散关的金兵发动进攻，金军又被杀得大败。此时的金兀术就像泄了气的皮球，而金兵早已人疲马乏。次日凌晨，金兵后撤。吴玠早已做了准备，听到金兵后撤的消息，马上下令全线反攻。从和尚原到神岔关，金兵死伤累累，尸横遍地。连金兀术也身中两箭，为了逃命，他竟然剃掉胡须换了衣服才逃走，为的是防止被宋军认出。至此，和尚原大战以金兵的惨败告终。史称，金兀术“自入中原，其败衄未尝如此也”。
捷报传开，举国欢呼。这是宋军自“靖康之变”以来同金军作战的第一次大捷，意义之重大可想而知。宋高宗赵构自然也很高兴，派遣使者授予吴玠镇西军节度使之职，当时，吴玠年仅39岁。
3大战役
血战饶凤关
和尚原惨败，金军非常不甘心，他们一心想着复仇。为此，绍兴二年(公元年)底，金陕西经略使完颜杲率军10余万，继续在川陕向南宋大举进攻，为了进展顺利，金军绕开和尚原，企图从宋军防守薄弱的饶凤关(今陕西石泉西北)入川。饶凤关是连接秦楚蜀的道路，东南有多里，人烟稀少，但它是入陕的重要关口之一，地理位置十分重要。
栈道
十二月，金军攻破商州(今陕西商县)。次年正月初九，金兵为了迷惑金州守兵，声称要攻取汉阴，守将王彦果然中计，分兵据守汉阴周围要塞，金兵因此乘隙攻陷金州(今陕西安康)。宋知兴元府(今陕西汉中)刘子羽闻金州失陷，估计金兵要攻击饶凤关，急派统制官田晟率兵扼守饶凤关，以阻金军来路，并向吴玠紧急求援。此时的吴玠已经兼任川陕宣抚处置使司都统制，接到消息后，吴玠当即率精骑自河池(今甘肃徽县)日夜兼程里赶在金兵之前到达饶凤关。
到了饶凤关，吴玠顾不上休息，一面紧急筹划城防，一面派人给金军主帅完颜杲送去一颗黄柑，附语：“大军远来，聊逢止渴。今日决战，各忠所事。”本来已经准备进攻饶凤关的完颜杲大惊，叫道：“吴玠，你怎么来得这么快啊(尔来何速耶)!”完颜杲以为吴玠做了准备，迟迟不敢进攻，吴玠乘机抽调人马，增援饶凤关。
绍兴三年(公元年)二月初五，完颜杲终于下定决心进攻饶凤关，金军人披重甲，开始登山攻关。此时，宋军早已做好了充分准备。吴玠令所部及前来增援的洋州(今陕西洋县)义士与王彦所率领的八字军3万余人，凭借险要地势，以强弓劲弩，轮番发射，顽强坚守六昼夜，金军伤亡惨重，被迫停止攻击。到了十一日，吴玠的部下居然出了个叛徒，有个因为怯战险些被吴玠杀了的小军校溜出饶凤关投降了金兵，并乘夜引导部分金军自蝉溪岭绕到饶凤关后偷袭宋军郭仲荀部，攻破了郭仲荀的大营，然后居高临下进攻饶凤关，同时完颜杲率金军从正面进攻。宋军腹背受敌，纷纷溃逃，吴玠用刀砍了几个最先逃跑的士兵，想组织宋军反击，但宋军溃逃太多，吴玠无奈，只得撤退，收余部退守西县(今陕西勉县西)，而王彦则率军奔达州(今四川达县市)。十三日，兴元府被金军攻破。刘子羽在撤退时放火焚城，率余部退至三泉(今陕西宁强西北)。兴元府只剩下一片废墟，金军什么便宜也没占到。
金军虽然取得了一定的胜利，但由于所带粮草不多，而当地人民也积极配合宋军坚壁清野，使得金军粮食供应非常紧张，时间一长，他们不得不开始杀马充饥。不久，军中又爆发瘟疫，大量士兵相继死去，金主帅完颜杲终于待不下去了，决定撤退。这一切都在吴玠预料之中，于是他回师河池，准备断金军的归路。果然，四月初，在金军北撤的时候，吴玠乘机派兵于武休关(今陕西留坝东南)袭击金军后队，金军不备，被斩及坠涧死者数千人，残余部队丢弃所获辎重而去。金军撤退到和尚原后，当地守将吴璘和增援的杨从义率军又重挫金军，并不断掩杀金兵。这下，完颜杲再也没有攻打和尚原的心思了。随后宋军一路强杀夺回了汉中和金州。此时吴玠因功进检校少保。
扬威仙人关
饶凤关之战后，吴玠认为和尚原距离四川太远，为保守仙人关(今甘肃省徽县东南)，收缩兵力全力防宋，遂主动放弃和尚原等营寨，移师驻守仙人关，在关右侧筑垒，称“杀金坪”，并在地势险要处筑隘，设置第二道防线，严兵以待;而其弟吴璘则领军驻守于不远处的七方关(今康县东北)，随时待援。仙人关西临嘉陵江，南接略阳北界，北有虞关紧接铁山栈道，是关中、天水进入汉中的要地，也是由陕入川的重要咽喉。
绍兴四年(公元年)二月，经过短暂的准备，金国大举入侵南宋，由金军主帅金兀术率领金和伪齐10万人马，分三路进犯，攻破和尚原，转趋仙人关。金军意在一举攻占仙人关，打开进入蜀川的大门，占领蜀川，进而沿长江东下消灭南宋王朝，入主中原。金军从铁山(今徽县南，亦名青泥岭)开始凿山开道，循岭东下，向仙人关而来，吴玠兄弟率军据险死守。
三月，金兵开始进犯仙人关，吴玠首先率万余人迎击金兵。与此同时，其弟吴璘也由七方关昼夜兼程来援，在路上遇到金兵，转战七昼夜后才与吴玠会合。金兵进攻越加猛烈，但都被吴玠兄弟一一击退。金兵改用云梯攻垒，吴玠派杨政指挥刀枪手阻击，并撞碎金兵的云梯，以阻击金军攻垒，又令士兵持长矛刺杀敌人。吴璘见战斗愈来愈激烈，形势非常紧张，为鼓舞士气，他用刀在地上划了一道线，对将士们说：“我与你们一道坚守此地，决不后退，若谁后退，定斩不饶!”于是他身先士卒，全力击杀敌人，大大激发了将士们的勇气，个个奋勇当先。金兵见正面攻不下宋军堡垒，就将大军分为两队从东西两面夹击宋军。吴玠指挥宋军左挡右阻，与金兵苦战，由于连连激战，加上人数对比处于劣势，宋军将士显露疲态，于是吴玠主动放弃第一道防线，退守第二道防线。金兵步步紧逼，连续急攻，金兀术还令士兵披重铠两层，用铁钩相连，鱼贯而上。吴玠与其弟督军死战，以劲弓强弩大量杀伤金军，金兵尸骸枕藉，仍然冒死进攻。
坚持到第三天，金兵筋疲力尽，吴玠乘机准备反击，反击奏效后，他又乘势扩大战果，派张彦等将劫横山寨，杀敌千余人，又命王俊于河池设伏兵，再败金军。金军被迫退回凤翔府。
当晚，吴玠在四面山上燃起熊熊烈火，将整个山岭、沟谷照得灯火通明，并令士兵将战鼓敲得惊天动地;同时派王喜、王武诸将率精兵锐卒，持长刀、大斧，分紫、白二色旗帜，猝然杀入金兵大营。一时间，金军阵脚大乱，溃不成军，金将韩常被乱箭射伤左眼，侥幸逃脱。金兀术看招架不住，领残兵连夜逃走。此前，吴玠已遣统制张彦在横山截击金兵，又令统制王俊领一支人马埋伏于河池，扼住金兵退路。金兵败退的时候又遇张彦、王俊截击，惨败，死伤无数。金兀术率残部退回凤翔分兵屯田，作长久打算，数年间不敢轻易攻打入蜀门户仙人关。至此，金军南下的企图彻底破灭。
吴氏兄弟因屡败金军，声威大震，名扬陇蜀，朝廷下诏拜吴玠为检校少师，任命他为川陕宣抚使，领二镇(奉宁、保静)节度使。
绍兴五年(公元年)十二月，南宋进行军制改革，设行营护军以统主力部队，吴玠所部由地方军“四川宣抚司军”首次被编为朝廷直属的主力部队，编为行营右护军，右护军成为南宋的西北长城。此后，川陕边境宋金双方大体都以守为主，相对平静。
吴玠与敌对垒数年，为减轻民众负担，几次淘汰冗员，紧缩开支，实行屯田，开发水利，发展当地的农业生产。因此，他深得陇蜀人民的敬佩拥戴。
绍兴九年(公元年)，宋高宗以吴玠功高，授开府仪同三司，晋升为四川宣抚使。不久吴玠病重，卒于仙人关，年仅47岁。宋高宗赠吴玠少师，钱30万，后谥武安。宋孝宗淳熙三年(公元年)，追封吴玠为涪王。
绍兴四年(公元年)，仙人关大捷中，吴璘又立下赫赫战功，被朝廷授为定国军承宣使。绍兴六年(公元年)，吴璘被调为行营左护军统制，绍兴九年(公元年)初，升为行营右护军都统制。这年夏天，吴玠病故于仙人关，吴璘接替哥哥，被升为龙神四厢都指挥使，由此成为陕西抗金的主帅。
绍兴九年秋，宋金初次议和成功。根据协议，南宋朝廷派楼诏为使至川陕宣布上意，欲以吴璘、杨政等分陕而守，尽移川口诸军。吴璘力陈不可恃和忘战，他认为：“金人反复难测，不可不防，如我移军分屯陕右，金军乘蜀口空虚无守，一面分军南山阻我陇右之军，一面遣主力直捣蜀口，则我将不战自屈。”他建议：“我军最好还是以主力留屯蜀口，建策依山为屯，控扼险要，以防金军突袭。待金军力疲，渐图进据。这样，进则有依托，退则可据守，方为万全之计。”楼诏深以为是，因此采纳了他的建议，命吴璘与杨政两军分屯陕蜀交界之地，只派郭浩一军进屯延安。当时，新授川陕宣抚使的胡世将正准备按朝廷的旨意放弃仙人关。吴璘听说后马上拜见胡世将，陈述其中利害：“金以重兵屯驻河中府(今山西永济蒲州)，若驱兵疾驰，不到五日可达川口，我军远在陕北，如遇缓急则不可速集，若再放弃关隘要塞，其势必危。”胡世将认为意见可取，于是抗命不行。吴璘仅派少数兵赴秦州，留主力驻守阶、成一线要地，命诸将严加戒备，以防万一。
事情的发展果然不出吴璘所料。绍兴十年(公元年)，金人撕毁和议，以全部兵力分路大举南侵。金兵很快占领河南、陕西的许多州县。接着，金将完颜杲率领西路金兵，由蒲州渡过黄河，迅速占领长安，直趋凤翔。这时，只有四川制置权宣抚司事的胡世将和吴璘驻防在河池，情况十分危急。警报传来，吴璘立即率军迎敌，几经激战，力挫金兵。为加强在陕诸军的统一指挥，他受命与胡世将共同节制陕西诸路军马。嗣后，吴璘下书约金军会战，先以弱军坚守阵地，抵御金军冲击，当敌势衰之时遣骁骑反击，金军望风披靡，败走扶风。吴璘又趋兵追击，破敌于扶风。金西路军主力完颜杲不甘失败，亲率主力于北通坊，列阵20里，欲阻吴璘，吴璘督军猛扑，又破金军，进而收复秦州及陇右诸军。这次胜利打击了金军的嚣张气焰，阻止了敌人的西进，挽救了全陕的危局。吴璘因功被升为镇西军节度使，并被授予侍卫步军都虞侯。
绍兴十一年(公元年)八、九月间，吴璘又大破金军于陇州刘家圈、郯家湾、腊家城，俘杀金军万余人。这几次战役，战果辉煌，给金人以沉重的打击。
吴璘在对金军的作战实践中，总结创新了一种新战法，名叫“叠阵法”。所谓叠阵法，即以长枪兵排坐在前面，最强的弓箭手跪于其后，最后面是神箭手。待敌人距阵地百步时，神箭手先射;距70步时强弓手齐射;敌骑临阵时，长枪刺敌战马和骑手。同时，在布阵时先将骑兵以铁钩相连，在前面遮挡，等布阵完毕后，骑兵退后。“叠阵法”专门打击敌人的骑兵冲锋队，行之有效，屡败金军，在西北战场上发挥了重要的作用。
同年，宋金再度议和。绍兴十二年(公元年)，宋高宗下诏授吴璘为检校少师，并任命他为阶、成、岷、凤四州经略使。不久，朝廷分利州路为东西两路，任吴璘为两路安抚使，坐镇兴州(今陕西略阳)，节制西部阶、成等七州军马。此后的10多年间，宋金之间虽因和议而少战事，但吴璘治军经武如同战时，一刻也不放松警惕。
绍兴三十一年(公元年)，金主完颜亮为缓和统治集团内部的矛盾，亲率数十万大军，渡淮南侵，妄图一举灭宋。仅仅一个多月的时间，就打到长江北岸的和州(今安徽和县)，南宋朝野大为震惊。在金军大兵压境的危急关头，吴璘受命为四川宣抚使兼陕西、河南招讨使，他置重病于不顾，赶赴仙人关前线督军，并调内地诸军马分道北进御敌。绍兴三十二年(公元年)春，经过一段相持之后，吴璘率师反攻，接连收复秦、洮、陇、商等州，吸引了大量南下金兵，缓解了东南战场的压力。
隆兴元年(公元年)，朝议主和，吴璘奉诏自德顺军南撤，金军乘势突袭，部众亡失大半，所复诸州尽弃。
乾道元年(公元年)，吴璘被召回京城，受到宋高宗、宋孝宗厚礼款待，宋孝宗诏封他为太傅，封新安郡王，仍领宣抚使。不久，再出镇兴元府。
吴璘来到汉中以后，秉承故兄玠志增修保城古堰，兴修水利，灌田数千顷，积极发展和恢复农业生产，使当地百姓受益非浅。